【基因時代的12堂課】家族有癌症史，該做多基因風險評分 (PRS) 嗎？
💡 Key Takeaways 核心重點
- PRS 無法取代單一高致病基因檢測：多基因風險評分 (PRS) 只是計算微小變異的總和，無法偵測如 BRCA 等導致罹癌風險極高的罕見突變（如同無法偵測沖斷大橋的堰塞湖）。
- 先驗誰？認識「指引病例」策略：家族中若有明確病史，不應先盲測健康者，而應從「已發病且症狀最典型」的親屬驗起，才能精準鎖定致病靶點。
- 族群資料庫偏差的陷阱：目前多數 PRS 模型基於歐美白人數據，直接套用在台灣人身上，準確率往往大幅降低（僅約 60%），容易造成虛假的安全感或過度恐慌。
門診真實情境：低風險報告的虛枉安心
「醫生，我們家族有乳癌病史，媽媽和阿姨都得過乳癌，我一直很擔心我可能遺傳到。我做了一個癌症風險評估的基因檢查，報告出來說我的乳癌風險屬於『低危險群』，我是不是可以放心了？」
在門診聽到這句話時，我的心通常會漏跳一拍。
癌症的基因檢測分為好幾種，但通常會告訴我們「風險值幾分」的，是多基因風險評分（PRS）的報告，而非專為偵測癌症相關基因而設計的遺傳性癌症基因套組（Hereditary Cancer Panel）。
這個看似讓人安心的「低風險」報告，如果不是交到很清楚這些檢測技術底層邏輯的遺傳科醫師手上，不但可能造成一場誤會，甚至可能讓病人感到「虛枉的安心」而錯失真正的及早篩查。
PRS 是什麼？成千上萬個微小變異的加權總分
上一堂課我們提到，單一一個基因位點（SNP）的影響力微乎其微。 於是，在醫學研究中，研究人員考慮到這些 SNP 單個的效果極其有限，便將它們組裝成了一個複雜的加權模型，進而能夠與特定疾病的風險產生更加明顯的相關性。
簡單來說：既然看一個不準，我們就把幾千、幾萬個微小的 SNP 加起來算總分，就會準上很多了吧？ 確實，以目前的研究而言，對某些疾病來說，最高的預測正確率可以達到 70-90%。這個把成千上萬個基因微小差異加總起來的技術，就叫做多基因風險評分（Polygenic Risk Score，簡稱 PRS）。
這是精準醫學上一個重要的進展，也是當前極熱門的研究方向。但是，當銷售人員把 PRS 包裝成「個人疾病預測工具」，推銷給有強烈家族史的民眾時，可能就會引發嚴重的臨床災難。
這當中有三個可怕的巨大盲點。
第一個盲點：普查問卷裡，根本沒有「極端致病基因」
回到上一堂課的「城市建構地圖」比喻。 如果單一 SNP 是一個多等兩秒的紅綠燈，PRS 就是用演算法把整座城市裡幾萬個紅綠燈全部綜合計算，得出一個「整體交通壅塞指數」。
開頭我們提到的那位女性，母親和阿姨都得過乳癌，這在臨床上是一個極度鮮明的「警訊現象（Red flag）」，高度暗示家族中可能帶有某個威力強大的致病基因（例如因為安潔莉娜裘莉而非常著名的 BRCA1 或 BRCA2 基因突變）。
像 BRCA 這種突變，不是紅綠燈多兩秒的問題，這是「整座橋斷掉」等級的突變。以台灣人比較能理解的說法，就是出生時自己帶著一個堰塞湖，隨時可能爆發導致交通癱瘓——帶有 BRCA1 突變的女性，終身罹患乳癌的風險高達 70%。
很多人在門診問我：「癌症風險評估說它檢測了幾萬個點位，難道沒偵測到那些最重要的基因嗎？」
答案是：真的沒有。
這是因為兩種檢測的「科學底層邏輯」完全不同。PRS 的分數是建構在全基因體關聯分析（GWAS）的基礎上，設計初衷是為了捕捉人群中常見的微小變異（Common variants）。就像是政府做交通普查，問卷上只會列出「你有幾個紅綠燈？」這種大家都答得出來的問題。
然而，像 BRCA 這種導致癌症的高風險致病突變，在一般人群中是罕見的（Rare variants）。就像普查問卷上不會出現「你的大橋有沒有被堰塞湖沖斷？」這種選項。這些變異的罕見性，讓演算法在計算 PRS 時，會直接把那些發生頻率極低的罕見變異當作雜訊過濾掉。
也因此，如果一個真正帶有致病基因、應該要提早進行乳房 MRI 篩檢的女性，因為看到 PRS 報告上寫著「低風險」就放鬆了警戒，那就可能錯失了介入的黃金時機。這就類似城市的堰塞湖已經滿出來要潰堤，我們卻看著交通評估說「看起來城市交通會很順暢」而感到安心一樣，代價可能會非常高昂。
第二個盲點：家族有人生病，到底該先驗誰？
「既然 PRS 沒用，那我直接花錢幫我自己做遺傳性癌症基因檢測總可以了吧？」在了解上一個盲點之後，可能有人會這麼問。
然而，同樣以剛剛那位女性為例，她現在驗自己，可能只是大海撈針。——我們應該先驗她的媽媽或阿姨。
這就引出了遺傳醫學中最重要、卻最常被民眾誤解的觀念：「指引病例（Proband / Index Case）策略」。
門診中常常遇到健康的人因為擔心家族史，急著跑來抽血做全基因定序。假設這位女性抽了血，報告顯示「沒有發現癌症基因突變」，她能放心嗎？其實也不能。
因為我們不知道，她媽媽當初得癌症，究竟是因為帶有某個未知的基因突變（而女兒剛好幸運沒遺傳到），還是因為單純的後天環境因素？或者，她媽媽帶有的是目前科學界「還沒發現」的致病基因？而且同樣是 BRCA1 基因，有很多位置可以突變、突變的形式也可能是目前暫時無法預測其致病效果的。如果是這樣，我們反而會造成另一個擔憂：驗到了一個不確定致不致病的癌症基因，永遠都要戒慎恐懼。
正確的做法，必須先從家族中「已經發病、且症狀最典型」的成員（指引病例）開始檢測。
如果我們在母親身上做基因定序，明確抓到了 BRCA1 突變，這時候事情就變得無比清晰了！就像我們在敵軍中鎖定了確切的狙擊手，接著，我們只需要針對這位健康的女兒，做「單一特定位點」的精準檢測就夠了。這不僅費用大幅降低（不需要再大海撈針做全套定序），而且如果女兒驗出來沒有這個突變，我們才能真正確切地告訴她：「妳沒有遺傳到家族的這個癌症致病基因。」
第三個盲點：亞洲人的陷阱——拿倫敦的模型算台北的塞車狀況
最後，就算是沒有家族史的一般人，想做個 PRS 當作健康參考，目前的商業報告依然可能卡在一個巨大的科學瓶頸：資料庫的族群偏差。
目前全球用來建立 PRS 模型的超大型基因資料庫，超過 80% 的數據來自歐洲白人。而基因結構在不同族群間的差異是非常大的，常見造成疾病的突變類型在不同人種之間可能完全不同；一個在白人身上與乳癌高度相關的 SNP，在亞洲人身上可能毫無意義。
直接把基於白人數據建立的 PRS 模型套用在台灣人身上，會像是拿倫敦的市區交通數據，去預測台北市的交通設計會不會塞車——準確性將大幅降低。
中國醫藥大學附設醫院的研究團隊曾發表過一篇研究，將國際多基因風險評分資料庫（PGS/PRS Catalog）中在國外預測力優異（AUC>0.7）的模型，直接套用在台灣本土的臨床患者數據上進行檢驗。
結果非常殘酷：在眾多的疾病類別中，有將近 90% 的 PRS 模型，在台灣人身上的預測表現只落在 0.5 到 0.6 之間；絕大部分疾病的實際識別準確率，充其量也就是 60% 上下。
這是什麼概念？我們都知道 50% 的意思就跟丟銅板瞎猜的機率一樣。也就是說，應用到台灣人身上，往往只比丟擲一枚硬幣好上那麼一點點而已。拿著一份準確率只有 60% 上下的報告，去決定自己的防癌策略，可能產生大量的「假警報」或是「虛枉的安全感」。
如果廠商不能明確提供資料庫人種、研發時間等資訊，這份報告的參考價值可能要打上大大的問號。
結語：讓基因檢測回歸醫療本質
如果你的家族中出現了以下「警訊現象」：
- 太年輕： 比如 50 歲以前確診乳癌或大腸癌。
- 太多人： 家族中有兩個或以上的近親罹患同部位或相關的癌症。
- 不尋常的組合： 同一個人先後得過不同癌症，或家族中同時出現乳癌與卵巢癌。
我們不該把錢花在盲測的 PRS 上，也不要急著拿自己健康的身體去大海撈針，應該帶著發病的家屬，尋求專業的遺傳科醫師。
我們會先從釐清詳細的家族樹（Pedigree）開始，從「指引病例」做檢測，安排真正的遺傳性癌症基因套組（Hereditary Cancer Panel）。這種檢查不是算分數，而是精準定序那些我們已知「一損壞就會引發堰塞湖大洪水」的關鍵癌症基因。
精準醫療的意義，在於用對的策略，回答對的問題。基因檢測不是越全面就越好，驗對人、用對工具，才能真正讓基因資訊成為保命的護身符。
【下一篇預告】 既然我們已經知道要找源頭，也知道要找醫師做真正的基因定序。那為什麼，很多生了罕見疾病孩子的家庭，花了十萬塊做目前市面上最頂級的「全外顯子定序（WES）」，結果卻還是查不出病因？下一堂課，我們來揭開最新科技看不到的「基因盲區」。
📚 參考文獻
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- Daly, M. B., Pal, T., Maxwell, K. N., et al. (2021). Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 19(1), 77-102.
- Sun, T. H., Wang, C. C., Liu, T. Y., Lo, S. C., Huang, Y. X., Chien, S. Y., Chu, Y. D., Tsai, F. J., & Hsu, K. C. (2024). Utility of polygenic scores across diverse diseases in a hospital cohort for predictive modeling. Nature communications, 15(1), 3168.
👨⚕️ 醫師小叮嚀
如果您對於家族遺傳疾病史有疑慮，或是考慮進行醫療等級的基因檢測，請務必尋求專業的遺傳科醫師進行完整的遺傳諮詢，才能獲得正確且對臨床有幫助的決策建議。
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